Реагила капс 4,5мг №28
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
Гедеон Рихтер (Венгрия)
капсулы 1.5 мг
капсулы 3 мг
капсулы 4.5 мг
капсулы 6 мг
Латинское название
ReagilДействующее вещество
Карипразин(Cariprazinum)АТХ
N05AX15 Карипразин
Фармакологическая группа
Нейролептики
Состав
Состав на 1 капсулу
Капсулы 1,5 мг
Действующее вещество:
Карипразина гидрохлорид 1,635 мг (эквивалентно карипразину 1,5 мг).
Вспомогательные вещества:
Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид E171; корпус: желатин, титана диоксид E171).
Состав чернил черного цвета для печати: краситель железа оксид черный E172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.
Капсулы 3 мг
Действующее вещество:
Карипразина гидрохлорид 3,27 мг (эквивалентно карипразину 3 мг).
Вспомогательные вещества:
Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид E171, краситель железа оксид желтый E172, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129; корпус: желатин, титана диоксид E171).
Состав чернил черного цвета для печати: краситель железа оксид черный E172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.
Капсулы 4,5 мг
Действующее вещество:
Карипразина гидрохлорид 4,905 мг (эквивалентно карипразину 4,5 мг).
Вспомогательные вещества:
Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид E171, краситель железа оксид желтый E172, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129; корпус: желатин, титана диоксид E171, краситель железа оксид желтый E172, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129).
Состав чернил белого цвета для печати: глазурь фармацевтическая [шеллака раствор в этаноле], титана диоксид E171, изопропанол, аммиак водный, бутанол, пропиленгликоль, симетикон.
Капсулы 6 мг
Действующее вещество:
Карипразина гидрохлорид 6,54 мг (эквивалентно карипразину 6 мг).
Вспомогательные вещества:
Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 3 (крышечка: желатин, титана диоксид E171, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129; корпус: желатин, титана диоксид E171).
Состав чернил черного цвета для печати: краситель железа оксид черный E172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.
Описание лекарственной формы
Капсулы 1,5 мг
Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы — белая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 1.5» черным цветом. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.
Капсулы 3 мг
Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы — сине-зеленая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 3» черным цветом. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.
Капсулы 4,5 мг
Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы — сине-зеленая непрозрачная, корпус капсулы — сине-зеленый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 4.5» белым цветом. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.
Капсулы 6 мг
Твердые желатиновые капсулы, размер № 3. Крышечка капсулы — фиолетовая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 6» черным цветом. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.
Фармакодинамика
Механизм действия
Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D3-, D2‑дофаминовым рецепторам (величина Ki 0,085–0,3 нмоль/л в сравнении с 0,49–0,71 нмоль/л, соответственно) и 5‑HT1A‑серотониновым рецепторам (величина Ki 1,4–2,6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5‑HT2B- и 5‑HT2A-серотониновым рецепторам и H1‑гистаминовым рецепторам (значения Ki 0,58–1,1 нмоль/л, 18,8 нмоль/л и 23,3 нмоль/л, соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5‑HT2C-серотониновым и альфа1‑адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л, соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (ИК50>1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.
Фармакодинамические эффекты
Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D3‑рецепторами в такой же степени, как и с D2‑рецепторами. У пациентов с шизофренией наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D3 и D2‑дофаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D3‑рецепторов) в терапевтическом диапазоне доз в течение 15 суток.
Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 часов у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.
Клиническая эффективность
Эффективность при краткосрочном применении
Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6‑недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой — изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI‑S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг и рисперидона 4,0 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3,0 мг и 6,0 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/изменяемых доз карипразина 3,0–6,0 мг и 6,0–9,0 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.
Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в Таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.
Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении — выборка ITT
|
Исходно Среднее ± СКО |
Изменение Среднее МИК (СО) |
Различия между препаратами и плацебо (95% ДИ) |
Величина р |
Общая оценка по шкале PANSS (модель MMRM) |
||||
Исследование RGH‑MD‑16 (n = 711) |
||||
Плацебо |
97,3 ± 9,22 |
−13,29 (1,82) |
— |
— |
Карипразин 1,5 мг/сут |
97,1 ± 9,13 |
−21,27 (1,77) |
−7,97 (−12,94, −3,01) |
0,0017 |
Карипразин 3 мг/сут |
97,2 ± 8,66 |
−21,45 (1,74) |
−8,16 (−13,09, −3,22) |
0,0013 |
Карипразин 4,5 мг/сут |
96,7 ± 9,01 |
−23,77 (1,74) |
−10,48 (−15,41, −5,55) |
<0,0001 |
Рисперидон 4 мг/сут |
98,1 ± 9,50 |
−29,27 (1,74) |
−15,98 (−20,91, −11,04) |
<0,0001* |
Исследование RGH-MD-04 (n = 604) |
||||
Плацебо |
96,5 ± 9,1 |
−14,3 (1,5) |
— |
— |
Карипразин 3 мг/сут |
96,1 ± 8,7 |
−20,2 (1,5) |
−6,0 (−10,1, −1,9) |
0,0044 |
Карипразин 6 мг/сут |
95,7 ± 9,4 |
−23,0 (1,5) |
−8,8 (−12,9, −4,7) |
<0,0001 |
Арипипразол 10 мг/сут |
95,6 ± 9,0 |
−21,2 (1,4) |
−7,0 (−11,0, −2,9) |
0,0008* |
Исследование RGH-MD-05 (n = 439) |
||||
Плацебо |
96,6 ± 9,3 |
−16,0 (1,6) |
— |
— |
Карипразин от 3 до 6 мг/сут |
96,3 ± 9,3 |
−22,8 (1,6) |
−6,8 (−11,3, −2,4) |
0,0029 |
Карипразин от 6 до 9 мг/сут |
96,3 ± 9,0 |
−25,9 (1,7) |
−9,9 (−14,5, −5,3) |
<0,0001 |
ДИ — доверительный интервал; ITT — выборка всех рандомизированных пациентов; МНК — метод наименьших квадратов; PANSS — шкала позитивных и негативных синдромов; СКО — среднеквадратичное отклонение; СО — стандартная ошибка.
*по сравнению с плацебо.
Эффективность при длительном применении
Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3–9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n = 51) или плацебо (n = 51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49,0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21,6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25‑го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (p = 0,009).
Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики
Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26‑недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4,5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n = 461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.
Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности — оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (p <0,001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (p = 0,002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности — общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (p <0,001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (p <0,001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (Таблица 2).
Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (p = 0,005) и об улучшении (p <0,001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS >30% на неделе 26; p = 0,003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.
Таблица 2. Резюме результатов исследования RGH‑188‑005
Показатель эффективности |
Карипразин Среднее МНК |
Рисперидон Среднее МНК |
Ожидаемые различия между препаратами |
95% ДИ |
Величина p |
Оценка PANSS‑FSNS исходно |
27,8 |
27,5 |
— |
— |
— |
Оценка PANSS‑FSNS на неделе 26 |
18,5 |
19,6 |
— |
— |
— |
CfB оценки PANSS‑FSNS к неделе 26 |
−8,9 |
−7,4 |
−1,5 |
−2,4; −0,5 |
0,002 |
Общая оценка PSP исходно |
48,8 |
48,2 |
— |
— |
— |
Общая оценка PSP на неделе 26 |
64,0 |
59,7 |
— |
— |
— |
CfB общей оценки PSP к неделе 26 |
14,3 |
9,7 |
4,6 |
2,7; 6,6 |
<0,001 |
CfB (change from baseline) — изменение относительно исходной оценки.
Фармакокинетика
Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2–3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.
Всасывание
Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приеме препарата максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3–8 часов.
Однократный прием карипразина в дозе 1,5 мг вместе с жирной пищей (900–1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения Cmax или AUC (площадь под кривой «концентрация-время») карипразина (AUC0-∞ увеличивалась на 12%, Cmax снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.
Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.
Распределение
На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения (V/F) карипразина составил 916 л, DCAR — 475 л, DDCAR — 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96–97% для CAR, 94–97% для DCAR, 92–97% DDCAR).
Метаболизм
Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один мет